Ban đầu Fallout 3 được Black Isle Studios phát triển với tên Van Buren, đây là hãng nổi tiếng với hai trò chơi Fallout và Fallout 2 và thuộc về Interplay Entertainment. Khi Interplay Entertainment bị đứng trước nguy cơ phá sản và đóng cửa trước khi trò chơi được hoàn tất thì bản quyền của dòng Fallout đã được bán cho Bethesda Softworks, một hãng cũng nổi tiếng với dòng The Elder Scrolls. Tuy nhiên Bethesda đã quyết định phát triển Fallout 3 lại từ đầu với công nghệ và cốt truyện của riêng mình chứ không tiếp tục phát triển Van Buren.

Bethesda Softworks đã bắt đầu phát triển Fallout 3 từ tháng 7 năm 2004, nhưng công việc chính chỉ bắt đầu sau khi trò chơi The Elder Scrolls IV: Oblivion cùng các bản mở rộng được hoàn tất và phát hành. Bethesda Softworks đã quyết định làm Fallout 3 thành trò chơi giống với trò chơi vừa phát hành trước đó với cách chơi cũng như cốt truyện phi tuyến tính. Bethesda đã định hướng trò chơi sẽ được xếp loại M theo ESRB với những cảnh máu me bạo lực đặc trưng của dòng Fallout. Fallout 3 sử dụng game engine có tên Gamebryo vốn được sử dụng trong Oblivion và một nhóm chuyên để thực hiện trò chơi này đã được thành lập.

Bethesda đã tuyên bố rằng trò chơi "vẫn sẽ hay như mọi khi" vào tháng 2 năm 2007 nhưng không công bố bất kỳ thông tin cũng như đánh giá nào thêm cho đến cuối năm. Pete Hines trong nhóm phát triển đã nói rằng trò chơi sẽ được phát triển trên nhiều hệ máy.

Phần âm nhạc của Fallout 3 đã thỏa thuận về bản quyền để sử dụng các bài hát của các nhóm nhạc nổi tiếng tại Hoa Kỳ trong những năm 1940 và Inon Zur cũng được mời tham gia soạn nhạc nền cho trò chơi. Việc lồng tiếng cho trò chơi được sự tham gia của rất nhiều các diễn viên lồng tiếng chuyên cho phim và trò chơi điện tử.

Trò chơi có 5 phiên bản mở rộng có thể tải về là Operation: Anchorage, The Pitt, Broken Steel, Point Lookout và Mothership Zeta. Mỗi phiên bản đều có thêm các nhiệm vụ, địa điểm và nhiều vật dụng mới. Những phiên bản mở rộng này được dự định ban đầu là chỉ phát hành cho các phiên bản của hệ Xbox và máy tính. Tuy nhiên sau đó tất cả các bản mở rộng đều đã được phát hành cho tất cả các hệ máy.